Validación de métodos analíticos para impurezas y productos de degradación, con enfoque de Calidad por Diseño

Generalidades de impurezas.

• Definiciones: Impurezas, sustancias relacionadas y productos de degradación.
• Origen de las impurezas.
• Formas adecuadas de reporte para impurezas con base en el límite de detección y cuantificación.
• Definición, uso y determinación del factor respuesta y factor de respuesta relativo.
• Límite de reporte, identificación y cualificación de acuerdo con las guías: ICH Q2A y Q2B

Determinación de límites de impurezas cuando no están disponibles en ninguna farmacopea. 

• Cálculos de los límites de identificación, reporte y calificación de productos de degradación desconocidos con base en la dosis diaria de un medicamento.
• Valores requeridos del límite de cuantificación para una determinación confiables.
• Capítulo de la USP 1086 – Impurezas de fármacos y medicamentos.
• Otras referencias guía para el establecimiento de límites.
• Alcance de los capítulos de la USP 466, 232 y 233.

Metodologías para el cálculo de impurezas y cuándo aplican.

• Cálculo por % de área.
• Cálculo empleando estándar externo a una sola concentración.
• Cálculo empleando curva de calibración.
• Cálculo de impurezas empleando una solución diluida del activo sin factor de respuesta relativo.
• Cálculo de impurezas empleando una solución diluida del activo con factor de respuesta relativo.
• Cálculos considerando las diluciones, potencia de la sustancia de referencia, y cantidad indicada en el marbete, con un estándar a la concentración límite de la impureza y con el estándar de la prueba de valoración.
• Cálculo del balance de masa y acciones a tomar cuando no se cumple.

Validación de Métodos Analíticos para métodos indicativos de estabilidad.

• Guías nacionales e internacionales para la validación de Métodos.
• Particularidades para la validación de Métodos para impurezas indicativos de estabilidad: Especificidad/Selectividad: Recomendaciones para llevar a cabo las degradaciones en medio ácido, base, oxidación, temperatura y luz. 
• Linealidad, Precisión, Rango, Exactitud y repetibilidad al 100%: Producto y placebo adicionado.
• Precisión intermedia, Robustez y Tolerancia con Diseño de experimentos (nivel enunciativo)
• Selección del mejor método para determinar el límite de detección y cuantificación. 
• Estabilidad de las soluciones de referencia y de las muestras.
• Evaluación del efecto del filtro.

Establecimiento de criterios de aceptación para el coeficiente de variación y el recobro.

• Recomendaciones para un protocolo y reporte de validación adecuado.

Adecuabilidad del sistema para métodos indicativos de estabilidad.

• Establecimiento de los criterios de aceptación de los parámetros de adecuabilidad del sistema.
• Evaluación de la adecuabilidad del sistema inicial, durante y al final de la corrida.
• Inclusión de la solución de sensibilidad como parte de la adecuabilidad del sistema.
• Comprobación de la preparación correcta de los estándares a través de la Verificación / Confrontación de estándares.
• Ajustes aceptables en el método analítico indicados en el Capítulo 621 – cromatografía y su relación con la validación de métodos analíticos. (Tolerancia y Robustez)

Revalidación y transferencia

• Determinación de las pruebas de revalidación a realizar dependiendo del cambio.
• Recomendación de la guía ISPE y WHO para transferencia de impurezas: pruebas y criterios de aceptación.