Establecimiento de especificaciones para productos de degradación en productos farmacéuticos, con soporte regulatorio

Generalidades de impurezas.

• Definiciones: Impurezas, Impurezas de procesos (antes sustancias relacionadas) y productos de degradación.
• Origen de las impurezas.

Compuestos especiales: Isómeros, estereoisómeros, enantiómeros y polimorfos.

• Formas adecuadas de reporte para impurezas con base en el límite de detección y cuantificación.
• Definición, uso y determinación del factor respuesta y factor de respuesta relativo.
• Límite de reporte, identificación y cualificación de acuerdo con las guías: ICH Q6A, Q2B y Q3B
• Lineamientos generales a considerar para establecer especificaciones para productos de degradación.
• Impurezas específicas y no específicas. 

Determinación de límites de impurezas cuando no están disponibles en ninguna farmacopea. 

• Cálculos de los límites de identificación, reporte y calificación de productos de degradación desconocidos con base en la dosis diaria de un medicamento.
• Valores requeridos del límite de cuantificación para una determinación confiables.
• Capítulo de la USP 1086 – Impurezas de fármacos y medicamentos.
• Otras referencias guía para el establecimiento de límites.
• Alcance de los capítulos de la USP 476, 232 y 233.

Proceso para obtener una especificación definitiva.

• Etapa 1: Interpretación y manejo de los límites de reporte, identificación y calificación durante los estudios de estabilidad.
• Propuesta de especificación cuando no se excede en los estudios de estabilidad el límite de identificación.
• Etapa 2: Análisis de los datos obtenidos en los estudios de estabilidad cuando se exceden en los estudios de estabilidad los límites de identificación y calificación. 
• Etapa 3: Opciones para calificar los productos de degradación y establecer su límite de especificación.

Metodologías para el cálculo de impurezas y cuando aplican.

• Cálculo por % de área.
• Cálculo empleando estándar externo a una sola concentración.
• Cálculo empleando curva de calibración.
• Cálculo de impurezas empleando una solución diluida del activo sin factor de respuesta relativo.
• Cálculo de impurezas empleando una solución diluida del activo con factor de respuesta relativo.
• Cálculos considerando las diluciones, potencia de la sustancia de referencia, y cantidad indicada en el marbete, con un estándar a la concentración límite de la impureza y con el estándar de la prueba de valoración.
• Cálculo del balance de masa y acciones a tomar cuando no se cumple.

Validación de Métodos Analíticos para métodos indicativos de estabilidad.

• Establecimiento de criterios de aceptación para el coeficiente de variación y el recobro.

Determinación del recobro de las impurezas conocidas y propuesta para tener un % recobro para las desconocidas empleando el activo como indicativo del recobro.

Adecuabilidad del sistema para métodos indicativos de estabilidad.

• Establecimiento de los criterios de aceptación de los parámetros de adecuabilidad del sistema.

Revalidación y transferencia

• Recomendación de la guía ISPE y WHO para transferencia de impurezas: pruebas y criterios de aceptación.